Kemik Erimesi Genetiği

Osteoporoz (Kemik Erimesi) Nedir?

Kemik erimesi kemik kalitesi ve kantitesinin bileşimini yansıtan kemik dokusu gücündeki azalmaya bağlı olarak, kemiklerin zayıf ve kırılgan hale geldiği ve kırık riskinin arttığı bir iskelet bozukluğu rahatsızlığıdır. Önce kemik ağrıları sonra kemik zayıflığı ve sonunda kemik kırıkları ile sonuçlanır.

Osteoporoz, ve kırılmalara karşı daha duyarlı hale geldiği tıbbi bir durumdur. Vücut çok fazla kemik dokusu kaybettiğinde veya yeterince yeni kemik dokusu oluşturmadığında ortaya çıkar.

Kemik Erimesi Ne sıklıkta görülür?

Osteoporoz hem erkekleri hem de kadınları etkileyebilir ancak genellikle kadınlarda özellikle menopozdan sonra daha sık görülür. Osteoporoz, kadınların %30-50’si, erkeklerin de %15-30’unda görülmektedir. Etnik gruplara göre çok farklılık göstermeyen osteoporozun Beyaz Avrupalılar ve Kuzey Amerikalılarda görülme oranı %10-15 iken Asyalılarda prevelansı daha yüksektir.

Kemik Erimesi neden kaynaklıdır?

Osteoporoz, genetik faktörler ve çevresel etkilerin birlikte rol oynadığı çok faktörlü hastalıklar grubundadır. Çok faktörlü hastalıklarda, toplumlarda kantitatif fenotip değişimleri, genotipin çevreyle etkileşimiyle ortaya çıkmaktadır. Genetik, osteoporoz gelişiminde rol oynayabilirken, tipik olarak tamamen genetik bir hastalık olarak kabul edilmez. Diyet, egzersiz ve sigara içme gibi yaşam tarzı faktörlerinin yanı sıra hormonal ve çevresel faktörler de dahil olmak üzere birçok faktör osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilir.

Kemik Erimesi genetik midir?

Çevresel faktörlerin etkisine ek olarak, bir bireyin osteoporoz geliştirme riskini artırabilecek bazı genetik faktörler vardır. Genetik faktörler kemik kütlesini ve kompozisyonunu %50-80 oranında etkiler. Örneğin araştırmalar, kemik mineral yoğunluğu ve kırık riski ile ilişkili 50'den fazla genetik varyant tanımlamıştır. Bunların dışında D vitamini metabolizması, östrojen reseptörleri ve kollajen sentezi ile ilgili genlerdeki varyantların tümü osteoporoz riskine dahil edilmiştir.

Kemik erimesini etkileyen belirli genlerde ki polimorfizmleri aşağıda ki şekilde tanımlayabiliriz;

Gla Proteini (BGLAP) Geni: Osteokalsin, kemik doku matriksinde en bol bulunan non-kollajen proteindir BGLAP geni promotor bölgesi -298 C/T polimorfizmi osteoporozla ilişkilendirilmiştir .

Kollajen Tip1 alfa 1 (Col1A1) ve (Col1A2) Genleri: COL1A1 geninin 1. intronunda bulunan Sp1 transkripsiyon bölgesi, kollajen transkripsiyonunun kontrolünde önemlidir. Bu bölgede meydana gelen tek nükleotid polimorfizmi Sp1 transkripsiyon faktörünün bağlanma etkinliğini arttırarak COL1A1 transkript düzeyini arttırır,

Östrojen Reseptör α ve ß (ESR1 ve ESR2) Genleri: Menopozda hızlı kemik kaybının asıl nedeni östrojen eksikliğidir. ESR1 genindeki polimorfizmler ve çeşitli klinik fenotipler arasındaki ilişkileri araştıran çalışmalarda PvuII, XbaI ve kontrol bölgesindeki TA tekrar polimorfizmleri üzerine yoğunlaşılmıştır. ESR2, AluI (rs4986938, 1730G>A) polimorfizmi menopoz sonrası kadınlarda kemik mineral yoğunluğu (KMY) ile ilişkili bulunmuştur .

VDR Geni: Kemik hücre fonksiyonunun düzenlenmesi ve serum kalsiyum homeostazının devamını sağlaması önemlidir. D vitamininin aktif metabolitleri vitamin D reseptörüne bağlanarak bu görevlerini yerine getirir. VDR geni osteoporoz genetik yatkınlığı çalışmalarında potansiyel bir aday olarak incelenmiştir.

VDR geninde ApaI (rs7975232), BsmI (rs 1544410) and TaqI (rs731236) polimorfizmleri KMY ile ilişkili bulunmuştur.

CYP27B1 gen polimorfizmi : CYP27B1 geninde rs4646536 numaralı SNP için T alleli taşıyan (CT veTT genotipleri) bireylerde, Vitamin D seviyesinin anlamlı bir şekilde düşük olduğu bildirilmiştir.

CYP24A1 gen polimorfizmi: CYP24A1 geni aktif Vitamin D ’yi parçalayan 24-hidroksilaz enzimini kodlamaktadır. CYP24A1 geni yakınında bulunan rs1570669 (G/A) polimorfizmi G alleli taşıyanlarda, serum kalsiyum seviyesinin yüksekliği tespit edilmesine rağmen, KMY üzerine olumsuz etkisi olduğu bildirilmiştir

Kalsitonin Reseptör (CALCR) Geni: Kalsitonin osteoklastların yüzeyinde yerlesen CALCR’yi uyararak, kemik resorbsiyonunu inhibe etmektedir. İnsan CALCR geninin en az altı alternatif kesim (splice site) varyantı vardır ve bunların ikisi CALCR1(CTR-1) ve CALCR-2 (CTR2) olarak bilinen proteinlerdir.

Reseptör Aktivator Nükleer Kappa B (RANK) ve (RANKL) Geni: Fizyolojik ve patolojik kemik rezorpsiyonunu kontrol eden iki farklı protein daha keşfedilmiştir. Bunlardan, reseptör aktivator nükleer kappa B (RANK) osteoklastlarda bulunan ve RANK ligand (RANKL) ile uyarılarak kemik yıkımına neden olan reseptördür. Kemik kütlesi osteoblast ve osteoklastların birlikte çalışması ile belirlenir. Osteoblastlarda bunu belirleyen temel iki yolak ise RANKL/RANK ve Wnt/β-katenin sistemidir

TGFß1 Geni: Transforming Büyüme Faktörü, kemik resozorpsiyonu ve formasyonu arasında bağlayıcı faktör olarak rol alır. TGFß1 geni ile yapılan bir çok çalışma osteoporozla ilişkili fenotiplerle ilişkili bulunmuştur.

Lipoprotein reseptör ilişkili Protein (LRP5) Geni: Osteoporoz ve yüksek kemik kütlesi sendromlarında yapılan linkaj analizi çalışmaları sonucunda kemik kütlesini düzenlemede anahtar role sahip olduğu saptanan bir proteindir.

Sklerostin Geni (SOST): SOST geni osteositler tarafından üretilen ve kemik oluşumunu inhibe eden sklerostin proteinini kodlamaktadır. SOST genini inaktive edici mutasyonlar yüksek kemik kütlesinin görüldüğü sklerostozis ve va Buchems hastalıklarına neden olmaktadır. Bu sonuçlar SOST genini KMY‘nin genetik regulasyonunda güçlü bir aday yapmaktadır.

Kemiğin beslenmesi ile ilgili genler: hiperkoagülasyona yani damar tıkanıklığına yol açan genlerdir. Bunlar FV Leiden, FII Protrombin mutasyonu, MTHFR C677T ve A1298C polimorfizmleridir.

Osteoporoz genetiği ile ilişkili yapılan çalışmaların sonuçları kemik yoğunluğu ve niteliği tahmininde son derece önemlidir, bunlar özellikle kırık riskinin tahmininde yol göstericidir. Bu hem osteoporozun tanısı hem de beslenme ve ilaç tedavisinde kişisel profillerin belirlenmesi açısından yararlı olacaktır.

Merkezimizde Kemik erimesi panelinde bakılan gen polimorfizmleri:

FV Leiden, FII Protrombin mutasyonu, MTHFR C677T ve A1298C polimorfizmleri

VDR Gen Polimorfizmleri (VDR geninde ApaI (rs7975232), BsmI (rs 1544410) TaqI (rs731236) polimorfizmleri), ESR1 Gen Polimorfizmleri COL1A1 Gen Polimorfizmleridir.

Kaynaklar:

1. Tural Ş, Kara N, Alaylı G. Osteoporoz Genetiği Turk J Osteoporos 2011;17(3):0-0

2. Van Driel M, van Leeuwen JPTM. Vitamin D and Bone: A Story of Endocrine and Auto/Paracrine Action in Osteoblasts. Nutrients. 2023 Jan 17;15(3):480. doi: 10.3390/nu15030480. PMID: 36771187; PMCID: PMC9919888.

3. Kow M, Akam E, Singh P, Singh M, Cox N, Bhatti JS, Tuck SP, Francis RM, Datta H, Mastana S. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism and osteoporosis risk in White British men. Ann Hum Biol. 2019 Aug;46(5):430-433. doi: 10.1080/03014460.2019.1659851. Epub 2019 Sep 11. PMID: 31448632.

4. Serrano-Toledano D, Del Río-Arteaga M, Ribera-Zabalbeascoa J. Transient Familial Factor V Leiden-Linked Hip Osteoporosis. Rev Esp Cir Ortop Traumatol (Engl Ed). 2020 Jul-Aug;64(4):286-289. English, Spanish. doi: 10.1016/j.recot.2019.12.005. Epub 2020 Mar 27. PMID: 32229104.